2018届一轮复习鲁科版药物的分子设计与化学合成学案

2018届一轮复习鲁科版药物的分子设计与化学合成学案

课题2　药物的分子设计与化学合成 ‎1．通过阿司匹林的发展历程以及药物的选择性设计的学习，了解人们对药物进行设计的思路。(重点)‎ ‎2．了解生物电子等排、剖裂和拼合这三种修饰和改造药物分子结构方法的原理。‎ ‎3．通过阿司匹林的生产实例，了解一般药物生产过程中的原料路线以及生产工艺等问题。(重难点)‎ ‎4．了解新世纪药物的发展方向和重点研究领域，了解我国传统医药的重要作用和未来的发展方向。‎ ‎5．理解药物设计的思路以及药物生产过程中的化学问题。(难点)‎ 药物的分子设计 ‎1.阿司匹林的发展历程 ‎(1)历程：水杨酸―→阿司匹林―→赖氨匹林和缓释阿司匹林。‎ ‎(2)阿司匹林水解的反应：‎ ‎2．药物结构修饰和改造的原因：某些药物虽然具有良好的药效，但是可能在溶解性、化学稳定性、毒副作用、选择性以及人体吸收等方面存在不足。因此，人们希望通过对其进行结构修饰和改造，以获得药效相当而又能克服原有缺陷的新药。‎ ‎3．目前对已有药物进行结构改造的主要方法是生物电子等排、剖裂和拼合。‎ ‎1．由乙酰水杨酸获得水杨酸时，发生的反应属于哪种类型？‎ ‎【提示】　水解反应或取代反应。‎ 药物的化学合成 ‎1.工业上选择原料路线着重于经济和技术的可行性，所关心的是原料是否廉价易得、生产工艺是否简便、能否进行大规模生产以及产率高低等。‎ ‎2．生产工艺主要指将原料经过有关反应制得粗产品，然后将粗产品经过分离、提纯、制剂等一系列后处理得到所需要的产品的生产过程。对整个工艺过程，需要着重考虑的是反应条件、设备要求、安全生产和环境保护等问题。‎ ‎2．如何提纯乙酰水杨酸的粗品？‎ ‎【提示】　粗品乙酰水杨酸钠乙酰水杨酸精品。‎ 新世纪药物的展望 ‎1.人类对药物的要求：从以前的有效性、安全性向高效性、专一性、低毒性的方向发展。因此，生物制品、天然药物备受青睐。‎ ‎2．在制剂方面将向长效制剂、靶向制剂和智能化制剂方向发展。‎ ‎3．现代药物研究的科技支柱有分子生物学、基因组学、蛋白质组学、组合化学、高通量筛选以及与药物研究相关的信息科学与技术。‎ 药物的分子设计 ‎【问题导思】　‎ ‎①为什么对已有药物进行结构改造？‎ ‎【提示】　克服现有药物的缺陷。‎ ‎②对已有药物进行改造的方法有哪些？‎ ‎【提示】　生物电子等排、剖裂、拼合。‎ ‎③N2和—OH的生物电子等排体是什么？‎ ‎【提示】　N2与CO，—OH与—NH2、—CH3、—SH等互为生物电子等排体。‎ ‎1．阿司匹林的发展 第一阶段：水杨酸。水杨酸的结构简式为，分析结构，含有酚羟基和羧基，酚类对人体皮肤有腐蚀作用，因此水杨酸对胃肠道黏膜有较大的刺激作用。‎ 第二阶段：乙酰水杨酸。利用酯能水解的性质把酚羟基变成酯基，用乙酰水杨酸()代替水杨酸，副作用明显减轻，但乙酰水杨酸还含有羧基，能产生H＋，服用量大时，对胃肠道仍有一定的刺激作用。‎ 第三阶段：赖氨匹林、缓释阿司匹林。利用羧酸的酸性制出了一种盐，如增加了其水溶性，可制成针剂的赖氨匹林 ‎；‎ 后来，人们又利用功能高分子的合成方法，把乙酰水杨酸接在聚甲基丙烯酸羟乙酯上制成缓释阿司匹林()。‎ ‎2．药物结构改造的方法 ‎(1)生物电子等排 利用生物电子等排体的相近的物理化学性质(如—NH—、—CH2—等)，设计新药时在具有生物活性的分子中以一个电子等排体取代另一个电子等排体。‎ ‎(2)剖裂 对于结构比较复杂的药物，可以将其分子结构剖析成两个或数个亚结构，通过对结构与药效间关系的研究，找到结构简化的新药物。‎ ‎(3)拼合 把两种药物的结构或药效基团相拼，融合在一个分子内，提高药物的选择性或药理活性。‎ ‎　科学家通过乙二醇的桥梁作用把阿司匹林连接在高聚物上，制成缓释长效阿司匹林，用于关节炎和冠心病的辅助治疗，缓释长效阿司匹林的结构简式如下：‎ ‎(1)高分子载体结构简式为__________________。‎ ‎(2)阿司匹林连接在高分子载体上的有机反应类型是__________________。‎ ‎(3)缓释长效阿司匹林在肠胃中变为阿司匹林的化学方程式是____________‎ ‎_______________________________________________________________。‎ ‎【解析】　本题的关键信息是“通过乙二醇的桥梁作用把阿司匹林连接在高聚物上”，观察高聚物结构可以把缓释长效阿司匹林分为三部分：①高分子载体；②阿司匹林；③作为桥梁作用的乙二醇。在肠胃中变为阿司匹林的反应，则属于水解反应，从而找到正确的解题思路。‎ ‎【答案】　(1) ‎ ‎(2)酯化反应(或取代反应)‎ ‎1．下列不是对药物进行结构改造的主要方法的是(　　)‎ A．生物电子等排　　　　　　 B．水解 C．剖裂 D．拼合 ‎【答案】　B 水杨酸合成路线的选择 ‎【问题导思】　‎ ‎①水杨酸的结构简式如何书写？‎ ‎【提示】　。‎ ‎②制备水杨酸常用的原料有哪几类？‎ ‎【提示】　苯酚、邻氯苯甲酸、苯甲酸。‎ ‎③工业上常用哪种原料合成水杨酸？‎ ‎【提示】　苯酚。‎ ‎1．以苯酚钠盐为原料在一定温度及压强下与二氧化碳作用经羧基转位而制得。‎ ‎2．以邻氯苯甲酸为原料制得，产率可达99.5%。‎ ‎3．以苯甲酸为原料溶于矿物油中，以铜盐为催化剂在210～‎260 ℃‎时通入氮气，然后在175～‎216 ℃‎时通入空气并控制通气速率，交替进行氧化而制得。‎ 由于苯酚是常用的化工原料，并且合成水杨酸的反应条件比较简单，故工业上常用苯酚作为原料合成水杨酸。‎ ‎　苯酚是重要的化工原料，通过下列流程可合成阿司匹林、香料和一些高分子化合物。已知：‎ ‎＋CH3COOH ‎(1)写出C的结构简式：________。‎ ‎(2)写出反应②的化学方程式：______________________________________‎ ‎_______________________________________________________________。‎ ‎(3)写出G的结构简式：____________________________________________。‎ ‎(4)写出反应⑧的化学方程式：______________________________________‎ ‎_______________________________________________________________。‎ ‎(5)写出反应类型：④________；⑦________。‎ ‎(6)下列可检验阿司匹林样品中混有水杨酸的试剂是________。‎ a．三氯化铁溶液 B．碳酸氢钠溶液 c．石蕊试液 ‎(2)反应实质是醋酸酐与酚羟基反应，生成酯和醋酸。‎ ‎(3)实质是水杨酸的羟基与羧基发生缩聚反应。‎ ‎(4)⑦的反应产物F为，反应⑧是相当于1,4加成的加聚反应，故n。‎ ‎(5)④加成反应，⑦卤代烃的消去反应。‎ ‎(6)因为阿司匹林结构中无酚羟基，而水杨酸()结构中有酚羟基，酚羟基能与Fe3＋生成紫色络合物，所以选三氯化铁溶液。‎ ‎【答案】　(1) ‎ ‎(5)加成反应　消去反应　(6)a 卤代烃在碱、醇、加热条件下发生消去反应；在碱、水、加热条件下发生水解反应。‎ ‎2．下列有关用水杨酸和乙酸酐制备阿司匹林(乙酰水杨酸)的说法中不正确的是(　　)‎ A．阿司匹林分子中有1个手性碳原子 B．水杨酸和阿司匹林都属于芳香族化合物 C．可用FeCl3溶液检验阿司匹林中是否有未反应的水杨酸 D．1 mol阿司匹林最多可与3 mol的NaOH溶液反应 ‎【解析】　手性碳原子为碳原子上连接4个不同的原子或原子团，题中涉及的有机物碳原子只连接3个原子或原子团，则不存在手性碳原子，故A错误；水杨酸和阿司匹林都含有苯环，则属于芳香族化合物，故B正确；水杨酸含有酚羟基，可与FeCl3溶液发生显色反应，可鉴别，故C正确；阿司匹林的水解产物为水杨酸和乙酸，其中酚羟基和羧基都能与氢氧化钠反应，则1 mol阿司匹林最多可与3 mol的NaOH反应。‎ ‎【答案】　A ‎1．药物结构改造的3种方法：生物电子等排、剖裂、拼合。‎ ‎2．阿司匹林发展三阶段的物质：水杨酸、阿司匹林、缓释阿司匹林。‎ ‎3．常见的4类生物电子等排体：N2与CO；—OH与—NH2、—CH3、卤素、—SH；—O—与—NH—、—CH2—；—CH===与—N===。‎ ‎4．制备水杨酸的1个反应流程：‎ ‎1．下列解热镇痛药物使用效果最好的是(　　)‎ A．水杨酸　 B．阿司匹林 C．赖氨匹林 D．缓释阿司匹林 ‎【解析】　A、B、C、D四个选项的前后顺序正是对这种解热镇痛药逐渐修饰完美的过程。‎ ‎【答案】　D ‎2．在阿司匹林的结构简式中①②③④⑤⑥分别标出了其分子中的不同的键。将阿司匹林与足量NaOH溶液共热时，发生反应时断键的位置是(　　)‎ ‎ 【导学号：28920060】‎ A．①④ B．②⑤‎ C．③④ D．②⑥‎ ‎【解析】　与足量的NaOH溶液共热，羧基可和NaOH发生中和反应，断裂⑥键；酯基发生水解反应，断裂②键。‎ ‎【答案】　D ‎3．与—CH3互为生物电子等排体的是(　　)‎ A．CO B．—OH C．—O— D．—CH===‎ ‎【解析】　生物电子等排体指具有相同数目价电子，且在分子大小、形状(键角)等方面存在相似性的不同分子或原子团。—CH3‎ ‎、—OH含有7个价电子，CO含有10个价电子，—O—含有6个价电子，—CH===含有5个价电子。‎ ‎【答案】　B ‎4．阿司匹林是日常生活中应用广泛的医药之一。它可由下列方法合成：‎ 下列说法正确的是(　　)‎ A．邻羟基苯甲醛分子中所有的原子不可能在同一平面 B．用酸性KMnO4溶液直接氧化邻羟基苯甲醛可实现反应①‎ C．反应②中加入适量的NaHCO3可提高阿司匹林的产率 D．与邻羟基苯甲酸互为同分异构体，苯环上一氯代物仅有2种且能发生银镜反应的酚类化合物共有4种 ‎【解析】　苯和甲醛都是平面型分子，则邻羟基苯甲醛分子中所有的原子可能在同一个平面，故A错误；B.醛基和酚羟基都可被氧化，故B错误；反应②发生取代反应生成HCl，可与NaHCO3反应，HCl浓度降低，平衡向正反应方向移动，故C正确；苯环上一氯代物仅有2种且能发生银镜反应的酚类化合物有两类：一是苯环的侧链为甲酸苯酚酯基和酚羟基，二者处于对位，而是苯环侧链为醛基和两个酚羟基，且结构对称，共3种同分异构体，故D不正确。‎ ‎【答案】　C ‎5．据报道，目前我国结核病的发病率有抬头的趋势。抑制结核杆菌的药物除雷米封外，PAS—Na(对氨基水杨酸钠)也是其中一种。它与雷米封可同时服用，可以产生协同作用。已知：‎ 下面是PAS—Na的一种合成路线(部分反应的条件未注明)：‎ 按要求回答问题：‎ ‎(1)写出下列反应的化学方程式并配平。‎ A→B：__________________________________________________________；‎ B→C7H6BrNO2：__________________________________________________；‎ ‎(2)写出下列物质的结构简式：C_____________________________________，‎ D____________________；‎ ‎(3)指出反应类型：Ⅰ________，Ⅱ________；‎ ‎(4)指出所加试剂名称：X________，Y________。‎ ‎【解析】　本题根据对氨基水杨酸钠的结构简式可知A一定含有苯基且含甲基，由于羧基与氨基位于对位，所以，硝基位于甲基的对位。酚羟基来源于卤原子的水解反应，所以溴原子取代的氢原子应位于甲基的邻位。高锰酸钾具有强氧化性，所以先进行甲基的氧化反应后进行溴原子的水解反应和硝基的还原反应。由于羧基与碳酸氢钠反应而酚羟基不反应，所以试剂Y只能为碳酸氢钠而不能为氢氧化钠。‎ ‎【答案】　(1) CH3＋HNO3 ‎(3)取代反应　氧化反应 ‎(4)(酸性)高锰酸钾溶液　碳酸氢钠溶液 学业分层测评(十六)‎ ‎(建议用时：45分钟)‎ ‎[学业达标]‎ ‎1．下列说法中，不正确的是(　　)‎ A．现代药物主要是人工合成的药物 B．天然药物具有良好的药效，所以不需要进行改造 C．药物的生物活性跟它结构中的某些官能团有关 D．在药物设计领域计算机应用前景广阔 ‎【答案】　B ‎2．下列不属于新世纪药物发展方向的是(　　)‎ A．高效性 B．专一性 C．低毒性 D．低价位 ‎【答案】　D ‎3．L多巴是一种有机物，它可用于帕金森综合症的治疗，其结构简式为。‎ 下列关于L多巴酸碱性的叙述正确的是(　　)‎ A．既没有酸性，又没有碱性 B．既有酸性，也有碱性 C．只有酸性，没有碱性 D．只有碱性，没有酸性 ‎【解析】　L多巴从结构上分析含有—NH2，因此有碱性(与酸反应)，含有羧基(—COOH)和酚羟基，又有酸性(与碱反应)。‎ ‎【答案】　B ‎4．桂皮酸、布洛芬和阿司匹林均为某些药物的有效成分，其结构简式如下图所示：‎ 以下关于这三种有机物的说法中，不正确的是(　　)‎ A．都能与Na2CO3溶液反应产生CO2‎ B．一定条件下，均能与乙醇发生取代反应 C．只有桂皮酸可与溴的四氯化碳溶液发生加成反应 D．1 mol阿司匹林最多能与1 mol NaOH反应 ‎【解析】　A．三种有机物都含羧基，具有酸性，能与Na2CO3溶液反应产生CO2‎ ‎，故A正确；B.三种有机物都含羧基，在一定条件下可与乙醇反应，故B正确；C.桂皮酸含有碳碳双键，可发生加成反应，可与溴的四氯化碳溶液发生加成反应，故C正确；D.阿司匹林中含有酯基和羧基，都可与氢氧化钠反应，1 mol阿司匹林最多能与3 mol NaOH反应，故D错误。‎ ‎【答案】　D ‎5．药物贝诺酯可由乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚在一定条件下反应制得：‎ 下列有关叙述正确的是(　　)‎ A．贝诺酯分子中有三种含氧官能团 B．可用FeCl3溶液区别乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚 C．乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚均能与NaHCO3溶液 反应 D．贝诺酯与足量NaOH溶液共热，最终生成乙酰水杨酸钠和对乙酰氨基酚钠 ‎【解析】　结合三种有机物的结构确定含有的官能团及具有的性质。‎ 贝诺酯分子中含有—COO—和—CO—NH—两种含氧官能团，A错。对乙酰氨基酚分子中含有酚羟基，能与FeCl3溶液发生显色反应，乙酰水杨酸则不能，可利用FeCl3溶液区别这两种有机物，B对。 乙酰水杨酸分子中含有—COOH，能与NaHCO3溶液发生反应，而对乙酰氨基酚则不能，C错。贝诺酯与足量NaOH溶液共热发生水解反应，生成、、CH3COONa，D错。‎ ‎【答案】　B ‎6．普伐他汀是一种调节血脂的药物，其结构简式如图所示(未表示出其空间构型)。下列关于普伐他汀的性质描述正确的是(　　)‎ A．能与FeCl3溶液发生显色反应 B．不能使酸性KMnO4溶液退色 C．能发生加成、取代、消去反应 D．1 mol该物质最多可与1 mol NaOH反应 ‎【解析】　解题的关键是官能团的确定。在普伐他汀的结构中含有的官能团有醇羟基(—OH)、羧基(—COOH)、酯基()和碳碳双键()，所以能发生取代反应、加成反应、消去反应，也能使酸性KMnO4溶液退色。但因无酚羟基，故不能与FeCl3溶液发生显色反应。分子中的羧基(—COOH)和酯基()都能和NaOH溶液反应，故1 mol该物质可与2 mol NaOH反应。‎ ‎【答案】　C ‎7．某抗感冒药的有效成分是伪麻黄碱，其结构简式如图所示。伪麻黄碱不易进入人体的中枢神经系统，无明显刺激中枢神经兴奋的作用，也不会上瘾，所以它是一种比较安全的抗感冒药。下列有关伪麻黄碱的说法中，错误的是(　　)‎ ‎ 【导学号：28920061】‎ A．伪麻黄碱的分子式为C10H15NO B．在一定条件下，伪麻黄碱和单质溴发生取代反应时，苯环上的一溴代物共有3种 C．伪麻黄碱的分子结构中含有苯环，所以伪麻黄碱是苯的同系物 D．伪麻黄碱在一定条件下，可以发生的反应类型有加成、取代、消去、酯化等 ‎【解析】　苯的同系物属于烃，该物质含有N、O元素，不属于烃，且它们的分子组成上也不相差“CH2”的整数倍，故C错误。‎ ‎【答案】　C ‎8．香叶醇是合成玫瑰香油的主要原料，其结构简式如右所示。下列有关香叶醇的叙述正确的是(　　)‎ A．香叶醇的分子式为C10H18O B．不能使溴的四氯化碳溶液退色 C．不能使酸性高锰酸钾溶液退色 D．能发生加成反应不能发生取代反应 ‎【解析】　A项，依据碳原子结构分析可知，碳原子在有机化合物中形成四个共价键。在键线式中剩余价键被氢原子饱和，由香叶醇的结构简式可得分子式为C10H18O。B项，分子结构中含有碳碳双键，能与溴发生加成反应，从而使溴的CCl4溶液褪色。C项，分子结构中含有碳碳双键，能被酸性高锰酸钾溶液氧化，使紫红色褪去。D项，分子结构中碳碳双键可发生加成反应，醇羟基可发生取代反应。‎ ‎【答案】　A ‎9．NM3和D58是正处于临床试验阶段的小分子抗癌药物，结构如下：‎ 关于NM3和D58的叙述，错误的是(　　)‎ A．都能与NaOH溶液反应，原因不完全相同 B．都能与溴水反应，原因不完全相同 C．都不能发生消去反应，原因相同 D．遇FeCl3溶液都显色，原因相同 ‎【解析】　本题结合信息考查有机物的结构和性质。NM3中酯基、羧基、酚羟基和D58中的酚羟基均能与NaOH溶液反应，但反应原因不同，A项正确；NM3与溴水发生加成反应和取代反应，D58与溴水发生取代反应，B项正确；两种物质都不能发生消去反应，由于羟基所处的位置不同，C项错误；两种物质中含有酚羟基，D项正确。‎ ‎【答案】　C ‎[能力提升]‎ ‎10．阿莫西林是一种最常用的青霉素类广谱抗生素，可以对甲基苯酚为原料经下列合成路线制备阿莫西林：‎ ‎(1)反应②的反应类型是__________，B分子中含氧官团的名称是_________。‎ ‎(2)D的结构简式是__________。‎ ‎(3)反应④的化学方程式是__________________________________________‎ ‎________________________________________________________________。‎ 反应①的目的是__________________________________________________。‎ ‎(4)芳香族化合物G是E的同分异构体。G分子满足下列三个条件：‎ ‎①苯环上的一溴代物只有一种；‎ ‎②核磁共振氢谱显示有四种不同化学环境的氢原子；‎ ‎③能发生水解反应且产物之一的分子式是C7H8O3。‎ 写出所有符合上述条件的G的结构简式：______________________________‎ ‎________________________________________________________________。‎ ‎(5)下列有关阿莫西林的说法中正确的是________。‎ a．能使酸性KMnO4溶液退色 b．能与Na2CO3溶液反应，但不与盐酸反应 c．能与FeCl3溶液发生显色反应 d．能发生银镜反应 ‎【解析】　(1)反应②是氯原子取代甲基上的氢原子生成A，A为。A水解生成B，B为，故其分子中含氧官能团为羟基和醚键。(2)B经催化氧化生成C，C为，结合题目已知信息，可推出D的结构简式为。(3)根据最终合成产物阿莫西林中依旧含有酚羟基，可知反应①的目的是保护酚羟基不被氧化。(4)苯环上的一溴代物只有一种，说明苯环中只含一种氢原子，能发生水解反应且产物之一的分子式为C7H8O3，说明含酯基。核磁共振氢谱显示有四种不同化学环境的氢原子，说明分子中总共有4种氢原子 ，结合以上信息可推出G的结构简式。(5)由于其含酚羟基，故能使酸性KMnO4溶液退色，能与FeCl3溶液发生显色反应，由于其含氨基，故其能与盐酸反应，分子中不含醛基，因此不能发生银镜反应，故选ac。‎ ‎【答案】　(1)取代反应　羟基、醚键 ‎(5)ac ‎11．已知：①RNH2＋R′CH2ClRNHCH2R′＋HCl(R和R′代表烃基)‎ ‎②苯的同系物能被酸性高锰酸钾溶液氧化，如：‎ ‎(苯胺，弱碱性，易氧化)‎ 化合物C是制取消炎灵(盐酸祛火痛)的中间产物，其合成路线如图所示：‎ 请回答下列问题：‎ ‎(1)B物质的结构简式是________。‎ ‎(2)写出反应①②的化学方程式：‎ ‎①______________________________________________________________；‎ ‎②______________________________________________________________。‎ ‎(3)反应①～⑤中，属于取代反应的是________(填反应序号)。‎ ‎【解析】　结合化合物C的合成路线图和有关物质的结构简式知反应①是甲苯与Cl2在光照条件下发生取代反应生成一氯甲苯；结合反应②的反应条件和反应④得到产物的结构简式，可知反应②发生硝化反应(属于取代反应)生成，利用题中信息②推知反应③发生氧化反应，生成B： (因—NH2易氧化，所以应先将—CH3氧化成—COOH后，再将—NO2还原成—NH2)，反应④(还原反应)是将—NO2还原为—NH2；最后结合题中信息①可知：经反应⑤(取代反应)生成C，C的结构简式为。‎ ‎ (3)①②⑤‎ ‎12．已知：①卤代烃在一定条件下能水解，如R—X＋H2OR—OH＋HX(R为烃基，X表示卤素原子)；‎ ‎②有机物中的硝基在铁和盐酸作用下，能被还原成氨基：R—NO2＋3Fe＋6HCl―→R—NH2＋3FeCl2＋2H2O。对乙酰胺基酚又名扑热息痛，为白色晶体，是一种优良的解热镇痛药，其毒性较非那西汀、阿司匹林低。测得对乙酰胺基酚的结构简式为。‎ ‎(1)对扑热息痛的下列说法中正确的是________。(填字母)‎ a．在溶液中1 mol扑热息痛最多与1 mol NaOH反应 b．能与溴水反应使溴水退色 c．其分子中含有肽键 d．遇氯化铁溶液发生显色反应 ‎(2)设计由苯、乙酸为有机原料，并选择无机原料合成扑热息痛的路线。‎ ‎【解析】　(1)酚羟基、肽键都能与NaOH反应，因此1 mol扑热息痛最多消耗2 mol NaOH，有酚羟基，因此能与溴水发生取代反应，使溴水退色，且遇FeCl3显色，分子中含有肽键。‎ ‎(2)分析苯与扑热息痛的分子结构：、，扑热息痛比苯多了一个羟基和一个—NHCOCH3两个原子团。羟基可利用信息①，但需先引入—X(卤素原子)。考虑到酚羟基易被氧化及产物易分离，可用Cl2(不用Br2)。利用氨基酸的性质，可知—NHCOCH3是由—NH2与乙酸脱水形成的，因此苯中还要引入—NH2，利用信息②可先引入—NO2(苯的硝化反应)，引入—NO2需用浓H2SO4和浓HNO3，由于它们具有强氧化性，在引入—NO2前不能让卤苯水解。‎ ‎【答案】　(1)bcd